Employé dans une boutique de matériel informatique, Chuck Bartowski est propulsé du jour au lendemain dans le monde de l'espionnage, sa vie ennuyeuse laissant la place aux émotions fortes. Son cerveau renfermant, bien malgré lui, une base de données contenant des secrets gouvernementaux, la NSA et la CIA, soucieuses de protéger ces informations, envoient les agents John Casey et Sarah Walker pour veiller sur sa sécurité. Les informations qu'il détient nécessitent sa participation à de périlleuses missions, le confrontant à de multiples dangers. Tout ça sous le nez de son meilleur ami, Morgan, de sa soeur, Ellie, et de ses collègues de travail, qui ne se doutent de rien...